Lauréats AAP « Fonds d’amorçage doctorants et recherche 2021-2022 »
Claire VARGAS
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Inserm U1037, Equipe 10
2 avenue Hubert CURIEN
CS 53717
31037 TOULOUSE cedex 1, France
« Conséquences du remodelage de la chromatine induite par l’ubiquitine ligase TRIP12 sur l’expression du génome et la chimiosensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques. »
Le cancer du pancréas est un des cancers les plus meurtriers. Il n’y a ni symptômes spécifiques, ni marqueurs précoces, ni traitements efficaces. Le diagnostic est donc tardif et le pronostic sombre, la survie des malades dépasse rarement 6 mois. Il est urgent et essentiel de mieux comprendre la mécanistique moléculaire de ce cancer incurable.
Notre équipe consacre ses recherches à la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l’initiation du cancer du pancréas. Nous avons découvert que la protéine TRIP12 (Thyroid Hormone Receptor Interacting Protein 12) ubiquitine et favorise la dégradation de PTF1a (Pancreas Transcription Factor 1a), facteur de transcription qui inhibe l’initiation du cancer du pancréas. TRIP12 est surexprimée à des stades avancés du cancer du pancréas mais à des taux variables selon le patient. Nos résultats montrent que TRIP12 joue un rôle important dans la division cellulaire et que la croissance des tumeurs pancréatiques ralentit si on enlève TRIP12.
Nous avons obtenu récemment des résultats très prometteurs qui montrent que TRIP12, en compactant l’ADN, joue un rôle dans l’organisation du génome au sein du noyau et dans la réponse aux chimiothérapies. L’objectif de ce projet de recherche est de mieux comprendre les mécanismes qui régissent la compaction du génome induite par TRIP12. Cette fonction totalement nouvelle de TRIP12 dans la compaction, pourrait potentiellement faire de cette ubiquitine ligase un marqueur prédictif de réponse aux chimiothérapies.
Julie AUWERCX
Université de Picardie Jules Verne – UFR Sciences
UR-UPJV 4667
33, Rue Saint-Leu
80039 AMIENS Cedex, France
« Mise au point d’un test d’activité kinase par FRET pour la recherche de modulateurs de TRPM7 comme outils thérapeutiques potentiels dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. »
L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) représente la majorité des cancers du pancréas (>80%). C’est un cancer de mauvais pronostic dont l’incidence progresse et qui deviendra, d’après les projections récentes, le second cancer le plus meurtrier d’ici 2030. Le taux de survie nette standardisée à 5 ans est de 11%. Ce faible taux de survie peut s’expliquer par un diagnostic tardif dû au développement silencieux de ce cancer. La mortalité associée à l’ACP est la conséquence de la formation de métastases et de la résistance des cellules cancéreuses vis-à-vis des traitements. Il est donc urgent de mieux comprendre comment se comportent les cellules cancéreuses et de proposer de nouveaux outils thérapeutiques pour les cibler.
Les travaux réalisés au sein de notre laboratoire montrent une surexpression de la protéine TRPM7 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 7) dans l’ACP. TRPM7 est une protéine insérée dans la membrane plasmique de la cellule et qui possède une double fonction de canal ionique et de protéine kinase. En tant que canal ionique, TRPM7 permet l’entrée des ions magnésium et il est indispensable à la survie cellulaire. Le rôle physiologique du domaine kinase reste quant à lui peu connu. Nos premiers résultats expérimentaux suggèrent que le domaine kinase joue un rôle dans les propriétés de migration et d’invasion des cellules cancéreuses pancréatiques. Le but de ce projet est 1) de mettre en place un test d’activité du domaine kinase de TRPM7 et 2) d’utiliser ce test pour cribler des molécules sélectionnées au sein d’une chimiothèque pour leur capacité à interagir avec le domaine kinase de TRPM7. Ce projet permettra d’identifier des molécules ciblant le domaine kinase de TRPM7, d’étudier de manière plus spécifique le rôle de cette kinase dans les propriétés des cellules cancéreuses pancréatiques et d’enrichir l’arsenal thérapeutique contre l’ACP en proposant de nouveaux outils.
Lauréat AAP « Bourse Master 2 recherche 2021-2022 »
Jean PINSON
Inserm U1245
Équipe de Recherche en ONCologie (IRON)
22, Boulevard Gambetta
76183 ROUEN CEDEX, France
« LIBRARY : Intérêt de l’analyse de l’ADN tumoral circulant et de la Radiomique comme facteurs de risque de récidive précoce dans l’adénocarcinome du pancréas résécable (Étude ancillaire de l’étude PANACHE01-PRODIGE48). »
Malgré les progrès récents en termes de chimiothérapie adjuvante après chirurgie à visée curative pour un adénocarcinome pancréatique (AP), 80% des patients traités à visée curative développeront des métastases et/ou une récidive locale. La chimiothérapie néoadjuvante, proposée dans l’étude PANACHE01-PRODIGE48, a pour avantages théoriques de tester l’histoire de la maladie pour identifier les patients présentant une tumeur agressive avec une évolution métastatique précoce, de traiter précocement une maladie micrométastatique potentielle, de tester la chimiosensibilité de la tumeur, pour guider la sélection des patients pour la chirurgie.
Bien qu’associée à des taux de récidive plus faibles, la chimiothérapie néoadjuvante n’a pas démontré d’impact significatif sur la survie globale malgré une sélection optimale standardisée.
Plusieurs études suggèrent fortement la pertinence clinique de la détection de l’ADN tumorale circulante (ADNtc) dans l’AP, les données provenant d’études prospectives font défaut.
Par ailleurs, le concept de radiomique (sélection de biomarqueurs d’imagerie prédictive utilisant une extraction à haut débit de caractéristiques quantitatives avancées) semble pertinent. L’impact clinique de la radiomique dans la stadification, le diagnostic, l’évaluation de la réponse des cancers a été rapporté, mais peu de données sont disponibles pour l’AP.
Jusqu'à présent, l'intérêt clinique de l'analyse combinée de l'ADNtc et de la radiomique n'a jamais été rapporté pour l’AP. Un modèle d'apprentissage automatique pourrait être créé pour prédire le pronostic de manière personnalisée.
L’objectif de notre travail est d’évaluer l’intérêt pronostique de la détection de l’ADNtc, seule ou combinée aux données de radiomique, chez les patients traités pour un AP localisé résécable. Les échantillons sanguins et de données radiologiques collectés dans l’étude PANACHE01-PRODIGE48 seront utilisés (Étude financée au PHRC-K 2014, promotion CHU de Rouen).
