« Thérapie génique pour la permissivité immunitaire du cancer du pancréas »
JULIA ROSSI
BRIC Inserm 1312 Bordeaux
Equipe/team Biotherapies Genetics and Oncology, BioGO
Le cancer du pancréas, et plus particulièrement l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), a un mauvais pronostic et des options de traitement limitées. Les différents traitements existants et en développement n'ont pas encore montré de progrès cliniques majeurs pour le PDAC, y compris l'immunothérapie, qui consiste à orienter le système immunitaire du patient contre ses cellules tumorales. La thérapie par transfert de cellules adoptives (ACT) reprogramme ex vivo certaines cellules immunitaires dotées d'une forte activité antitumorale pour qu'elles reconnaissent spécifiquement les cellules cancéreuses, avant de les réintroduire dans les patients. Ces cellules thérapeutiques sont appelées cellules CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells). L'application de cette stratégie au PDAC est actuellement inefficace en raison d'une tumeur dense qui fait barrière aux cellules. De plus, la tumeur met en place des mécanismes pour diminuer l'efficacité des cellules immunitaires. Nous proposons de remodeler le microenvironnement des tumeurs en leur apportant par thérapie génique des facteurs solubles. Ce projet propose le développement d'une nouvelle génération de vecteurs qui ciblent la thérapie génique uniquement dans les cellules tumorales. En rétablissant la présence et l'activité de ces cellules immunitaires au sein de la tumeur, nous espérons mettre en place une réponse antitumorale exogène et endogène qui fait défaut chez les patients.
« Integrating biochemical cues of the extracellular matrix in pancreatic cancer cell energetics »
RAJA ZINE EL ABIDINE 
GEORGIOS EFTHYMIOU
CRCM Inserm U1068 Marseille
Equipe Cancer pancréatique
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est un cancer agressif du pancréas avec un taux de mortalité élevé en raison de l'absence de symptômes précoces et du taux élevé de métastases. Outre les cellules tumorales, le PDAC est composé de cellules normales, ainsi que de composants non cellulaires dérivés de cellules, appelés collectivement la matrice. Cette matrice apporte un soutien mécanique et fonctionnel aux cellules cancéreuses avec un double rôle : Tout d’abord elle fournit aux cellules cancéreuses un ensemble de stimuli qui modifient leur comportement et leur programme métabolique. De plus, elle agit comme une source de nutriments que les cellules cancéreuses utilisent pour leur développement. En utilisant ces avantages fournis par la matrice, les cellules cancéreuses résistent au microenvironnement tumoral dense et privé en oxygène, dépourvu de nutriments et favorisent leur capacité à survivre, croitre et migrer.Notre intérêt réside dans la découverte du lien entre la composition biochimique de la matrice et la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses à différents stades de l’ADKP et dans les métastases. Il est bien connu qu'au cours de la croissance tumorale, la composition de la matrice évolue et est donc différente en fonction des stades de la maladie ; nous pensons que cela reflète des différences dans le métabolisme des cellules cancéreuses. Grâce aux données récemment générées dans notre équipe, nous identifierons les changements métaboliques induits par la matrice qui sont responsables de la progression des métastases de l’ADKP. De plus, nous utiliserons les données existantes pour décrire et cibler les changements d'architecture de la matrice susceptibles de modifier l'état métabolique des tumeurs et métastases pancréatiques. En complétant notre approche avec des données cliniques, nous fournirons de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement de l’ADKP métastatique.
« Turning pancreatic tumors from cold to hot with physical activity »
MORGANE OLLINET 
SCARLETT GALLARDO ARRIAGA
CRCM Inserm U1068 Marseille
Equipe Cancer pancréatique
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer mortel, au diagnostic tardif et résistant aux thérapies actuelles, y compris l'immunothérapie (IT). L'abondant microenvironnement tumoral (TME), constitué de cellules non-tumorales comme les cellules immunitaires entourant les cellules tumorales, participe de l'altération de l'immunité antitumorale (immunosuppression), contribuant à la résistance aux thérapies. La reprogrammation métabolique impacte les cellules tumorales et leur TME, en particulier les cellules immunitaires en régulant leur fonction et leur destin. Une majorité de patients PDAC sont affectés par la cachexie, un syndrome métabolique débilitant de fonte musculaire, qui entrave leur prise en charge clinique. L'inflammation associée à la cachexie participe à l’immunosuppression. Dans ce contexte, des stratégies innovantes combinant l'IT et le ciblage du TME sont prometteuses. Notre groupe de recherche a démontré que le métabolisme des mitochondries (les « chaudières » des cellules) est impliqué dans la résistance thérapeutique du PDAC. Le rôle des mitochondries dans le dialogue entre les cellules tumorales, leur TME et les organes distants comme les muscles squelettiques affectés par la cachexie, doit maintenant être étudié. Dans ce projet, nous émettons l'hypothèse que l'activité physique (AP) atténuera l'immunosuppression et améliorera la réponse aux thérapies. Les principaux objectifs sont d'explorer le métabolisme mitochondrial dans le TME immunosuppressif du PDAC et d'évaluer l'impact de l'AP sur le TME. Ce projet sera mené dans un contexte préclinique (modèles murins de PDAC) par une étude intégrative aux niveaux tissulaire, cellulaire et moléculaire. Dans le cadre du projet de Master 2 de 6 mois qui s’intègre dans le projet de thèse de Scarlett Gallardo Arriaga, les expériences se focaliseront sur un modèle de cancer pancréatique spontané (souris génétiquement modifiées) et une approche cellulaire par cytométrie en flux.
« Élaboration d’un outil bio-informatique pour l’étude et l’analyse transcriptomique spatialisée des cellules tumorales des cancers du pancréas. »
CELIA AIT-OUARAB & JULIE LE-HOANG
CRI – ATIP Avenir INSERM - UMR 1149, Beaujon
Equipe GeNeHetX
Le cancer du pancréas est une maladie qui touche cet organe essentiel au fonctionnement digestif, et qui affecte de manière considérable la survie de l'être humain touché. Les causes et les facteurs de risque liés à ce cancer sont multiples. La recherche en oncologie pancréatique se concentre sur différentes thématiques liées à cette maladie, principalement sur la détection précoce de ce cancer et sur le développement de nouveaux traitements ou de nouvelles approches thérapeutiques.
Le laboratoire GeNeHetX cherche à déchiffrer l'hétérogénéité phénotypique des maladies pancréatiques, afin de créer des outils de phénotypage cliniquement applicables. Les tumeurs pancréatiques montrent que l’expression entre des gènes situés au sein de la tumeur et des gènes situés à proximité est différente, par des analyses bio-informatiques. Cependant cette différence d’expression pour une cohorte importante de patients reste à être montrée. En effet, on se demande si pour des types tumoraux donnés, l'évolution transcriptomique du cancer du pancréas peut être comparée et reproductible entre des patients atteints de la même maladie. Pour ce faire, une étude transcriptomique spatialisée de différents jeux de données permettrait de clarifier et de définir certaines réponses à ces hypothèses. L’étudiant devra créer un pipeline, afin de réaliser des premières analyses sur un jeu de données, en utilisant les outils bio-informatiques mis à disposition. Il réalisera ensuite les premières analyses transcriptomiques sur les premiers échantillons.
