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« Thérapie génique pour la permissivité immunitaire du cancer du pancréas »

photo julia JULIA ROSSI

BRIC Inserm 1312 Bordeaux

Equipe/team Biotherapies Genetics and Oncology, BioGO 

 

Le cancer du pancréas, et plus particulièrement l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), a un mauvais pronostic et des options de traitement limitées. Les différents traitements existants et en développement n'ont pas encore montré de progrès cliniques majeurs pour le PDAC, y compris l'immunothérapie, qui consiste à orienter le système immunitaire du patient contre ses cellules tumorales. La thérapie par transfert de cellules adoptives (ACT) reprogramme ex vivo certaines cellules immunitaires dotées d'une forte activité antitumorale pour qu'elles reconnaissent spécifiquement les cellules cancéreuses, avant de les réintroduire dans les patients. Ces cellules thérapeutiques sont appelées cellules CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells). L'application de cette stratégie au PDAC est actuellement inefficace en raison d'une tumeur dense qui fait barrière aux cellules. De plus, la tumeur met en place des mécanismes pour diminuer l'efficacité des cellules immunitaires. Nous proposons de remodeler le microenvironnement des tumeurs en leur apportant par thérapie génique des facteurs solubles. Ce projet propose le développement d'une nouvelle génération de vecteurs qui ciblent la thérapie génique uniquement dans les cellules tumorales. En rétablissant la présence et l'activité de ces cellules immunitaires au sein de la tumeur, nous espérons mettre en place une réponse antitumorale exogène et endogène qui fait défaut chez les patients.

 

« Integrating biochemical cues of the extracellular matrix in pancreatic cancer cell energetics »

 Photo raja RAJA ZINE EL ABIDINE    photo georgios GEORGIOS EFTHYMIOU

CRCM Inserm U1068 Marseille

 

Equipe Cancer pancréatique

 

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est un cancer agressif du pancréas avec un taux de mortalité élevé en raison de l'absence de symptômes précoces et du taux élevé de métastases. Outre les cellules tumorales, le PDAC est composé de cellules normales, ainsi que de composants non cellulaires dérivés de cellules, appelés collectivement la matrice. Cette matrice apporte un soutien mécanique et fonctionnel aux cellules cancéreuses avec un double rôle : Tout d’abord elle fournit aux cellules cancéreuses un ensemble de stimuli qui modifient leur comportement et leur programme métabolique. De plus, elle agit comme une source de nutriments que les cellules cancéreuses utilisent pour leur développement. En utilisant ces avantages fournis par la matrice, les cellules cancéreuses résistent au microenvironnement tumoral dense et privé en oxygène, dépourvu de nutriments et favorisent leur capacité à survivre, croitre et migrer.Notre intérêt réside dans la découverte du lien entre la composition biochimique de la matrice et la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses à différents stades de l’ADKP et dans les métastases. Il est bien connu qu'au cours de la croissance tumorale, la composition de la matrice évolue et est donc différente en fonction des stades de la maladie ; nous pensons que cela reflète des différences dans le métabolisme des cellules cancéreuses. Grâce aux données récemment générées dans notre équipe, nous identifierons les changements métaboliques induits par la matrice qui sont responsables de la progression des métastases de l’ADKP. De plus, nous utiliserons les données existantes pour décrire et cibler les changements d'architecture de la matrice susceptibles de modifier l'état métabolique des tumeurs et métastases pancréatiques. En complétant notre approche avec des données cliniques, nous fournirons de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement de l’ADKP métastatique.

 

 « Turning pancreatic tumors from cold to hot with physical activity »

Morgane MORGANE OLLINET  Scarlett SCARLETT GALLARDO ARRIAGA

CRCM Inserm U1068 Marseille

 

Equipe Cancer pancréatique

 

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer mortel, au diagnostic tardif et résistant aux thérapies actuelles, y compris l'immunothérapie (IT). L'abondant microenvironnement tumoral (TME), constitué de cellules non-tumorales comme les cellules immunitaires entourant les cellules tumorales, participe de l'altération de l'immunité antitumorale (immunosuppression), contribuant à la résistance aux thérapies. La reprogrammation métabolique impacte les cellules tumorales et leur TME, en particulier les cellules immunitaires en régulant leur fonction et leur destin. Une majorité de patients PDAC sont affectés par la cachexie, un syndrome métabolique débilitant de fonte musculaire, qui entrave leur prise en charge clinique. L'inflammation associée à la cachexie participe à l’immunosuppression. Dans ce contexte, des stratégies innovantes combinant l'IT et le ciblage du TME sont prometteuses. Notre groupe de recherche a démontré que le métabolisme des mitochondries (les « chaudières » des cellules) est impliqué dans la résistance thérapeutique du PDAC. Le rôle des mitochondries dans le dialogue entre les cellules tumorales, leur TME et les organes distants comme les muscles squelettiques affectés par la cachexie, doit maintenant être étudié. Dans ce projet, nous émettons l'hypothèse que l'activité physique (AP) atténuera l'immunosuppression et améliorera la réponse aux thérapies. Les principaux objectifs sont d'explorer le métabolisme mitochondrial dans le TME immunosuppressif du PDAC et d'évaluer l'impact de l'AP sur le TME. Ce projet sera mené dans un contexte préclinique (modèles murins de PDAC) par une étude intégrative aux niveaux tissulaire, cellulaire et moléculaire. Dans le cadre du projet de Master 2 de 6 mois qui s’intègre dans le projet de thèse de Scarlett Gallardo Arriaga, les expériences se focaliseront sur un modèle de cancer pancréatique spontané (souris génétiquement modifiées) et une approche cellulaire par cytométrie en flux.

 

« Élaboration d’un outil bio-informatique pour l’étude et l’analyse transcriptomique spatialisée des cellules tumorales des cancers du pancréas. »

Celia CELIA AIT-OUARAB & JULIE LE-HOANG

CRI – ATIP Avenir INSERM - UMR 1149, Beaujon

 

Equipe GeNeHetX

 

Le cancer du pancréas est une maladie qui touche cet organe essentiel au fonctionnement digestif, et qui affecte de manière considérable la survie de l'être humain touché. Les causes et les facteurs de risque liés à ce cancer sont multiples.  La recherche en oncologie pancréatique se concentre sur différentes thématiques liées à cette maladie, principalement sur la détection précoce de ce cancer et sur le développement de nouveaux traitements ou de nouvelles approches thérapeutiques. 

Le laboratoire GeNeHetX cherche à déchiffrer l'hétérogénéité phénotypique des maladies pancréatiques, afin de créer des outils de phénotypage cliniquement applicables.  Les tumeurs pancréatiques montrent que l’expression entre des gènes situés au sein de la tumeur et des gènes situés à proximité est différente, par des analyses bio-informatiques.  Cependant cette différence d’expression pour une cohorte importante de patients reste à être montrée. En effet, on se demande si pour des types tumoraux donnés, l'évolution transcriptomique du cancer du pancréas peut être comparée et reproductible entre des patients atteints de la même maladie. Pour ce faire, une étude transcriptomique spatialisée de différents jeux de données permettrait de clarifier et de définir certaines réponses à ces hypothèses.  L’étudiant devra créer un pipeline, afin de réaliser des premières analyses sur un jeu de données, en utilisant les outils bio-informatiques mis à disposition. Il réalisera ensuite les premières analyses transcriptomiques sur les premiers échantillons.

Lauréats AAP « Fonds d’amorçage doctorants et recherche 2021-2022 »

 

ClaireVargasClaire VARGAS

Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse

Inserm U1037, Equipe 10

2 avenue Hubert CURIEN

CS 53717

31037 TOULOUSE cedex 1, France

 

« Conséquences du remodelage de la chromatine induite par l’ubiquitine ligase TRIP12 sur l’expression du génome et la chimiosensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques. »

Le cancer du pancréas est un des cancers les plus meurtriers. Il n’y a ni symptômes spécifiques, ni marqueurs précoces, ni traitements efficaces. Le diagnostic est donc tardif et le pronostic sombre, la survie des malades dépasse rarement 6 mois. Il est urgent et essentiel de mieux comprendre la mécanistique moléculaire de ce cancer incurable.

Notre équipe consacre ses recherches à la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l’initiation du cancer du pancréas. Nous avons découvert que la protéine TRIP12 (Thyroid Hormone Receptor Interacting Protein 12) ubiquitine et favorise la dégradation de PTF1a (Pancreas Transcription Factor 1a), facteur de transcription qui inhibe l’initiation du cancer du pancréas. TRIP12 est surexprimée à des stades avancés du cancer du pancréas mais à des taux variables selon le patient. Nos résultats montrent que TRIP12 joue un rôle important dans la division cellulaire et que la croissance des tumeurs pancréatiques ralentit si on enlève TRIP12.

Nous avons obtenu récemment des résultats très prometteurs qui montrent que TRIP12, en compactant l’ADN, joue un rôle dans l’organisation du génome au sein du noyau et dans la réponse aux chimiothérapies. L’objectif de ce projet de recherche est de mieux comprendre les mécanismes qui régissent la compaction du génome induite par TRIP12. Cette fonction totalement nouvelle de TRIP12 dans la compaction, pourrait potentiellement faire de cette ubiquitine ligase un marqueur prédictif de réponse aux chimiothérapies.


JulieAUWERCXJulie AUWERCX

Université de Picardie Jules Verne – UFR Sciences

UR-UPJV 4667

33, Rue Saint-Leu

80039 AMIENS Cedex, France

« Mise au point d’un test d’activité kinase par FRET pour la recherche de modulateurs de TRPM7 comme outils thérapeutiques potentiels dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. »

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) représente la majorité des cancers du pancréas (>80%). C’est un cancer de mauvais pronostic dont l’incidence progresse et qui deviendra, d’après les projections récentes, le second cancer le plus meurtrier d’ici 2030. Le taux de survie nette standardisée à 5 ans est de 11%. Ce faible taux de survie peut s’expliquer par un diagnostic tardif dû au développement silencieux de ce cancer. La mortalité associée à l’ACP est la conséquence de la formation de métastases et de la résistance des cellules cancéreuses vis-à-vis des traitements. Il est donc urgent de mieux comprendre comment se comportent les cellules cancéreuses et de proposer de nouveaux outils thérapeutiques pour les cibler.

Les travaux réalisés au sein de notre laboratoire montrent une surexpression de la protéine TRPM7 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 7) dans l’ACP. TRPM7 est une protéine insérée dans la membrane plasmique de la cellule et qui possède une double fonction de canal ionique et de protéine kinase. En tant que canal ionique, TRPM7 permet l’entrée des ions magnésium et il est indispensable à la survie cellulaire. Le rôle physiologique du domaine kinase reste quant à lui peu connu. Nos premiers résultats expérimentaux suggèrent que le domaine kinase joue un rôle dans les propriétés de migration et d’invasion des cellules cancéreuses pancréatiques. Le but de ce projet est 1) de mettre en place un test d’activité du domaine kinase de TRPM7 et 2) d’utiliser ce test pour cribler des molécules sélectionnées au sein d’une chimiothèque pour leur capacité à interagir avec le domaine kinase de TRPM7. Ce projet permettra d’identifier des molécules ciblant le domaine kinase de TRPM7, d’étudier de manière plus spécifique le rôle de cette kinase dans les propriétés des cellules cancéreuses pancréatiques et d’enrichir l’arsenal thérapeutique contre l’ACP en proposant de nouveaux outils.

Lauréat AAP « Bourse Master 2 recherche 2021-2022 » 

 

marcPinsonJean PINSON

Inserm U1245

Équipe de Recherche en ONCologie (IRON)

22, Boulevard Gambetta

76183 ROUEN CEDEX, France

« LIBRARY : Intérêt de l’analyse de l’ADN tumoral circulant et de la Radiomique comme facteurs de risque de récidive précoce dans l’adénocarcinome du pancréas résécable (Étude ancillaire de l’étude PANACHE01-PRODIGE48). »

Malgré les progrès récents en termes de chimiothérapie adjuvante après chirurgie à visée curative pour un adénocarcinome pancréatique (AP), 80% des patients traités à visée curative développeront des métastases et/ou une récidive locale. La chimiothérapie néoadjuvante, proposée dans l’étude PANACHE01-PRODIGE48, a pour avantages théoriques de tester l’histoire de la maladie pour identifier les patients présentant une tumeur agressive avec une évolution métastatique précoce, de traiter précocement une maladie micrométastatique potentielle, de tester la chimiosensibilité de la tumeur, pour guider la sélection des patients pour la chirurgie.

Bien qu’associée à des taux de récidive plus faibles, la chimiothérapie néoadjuvante n’a pas démontré d’impact significatif sur la survie globale malgré une sélection optimale standardisée.

Plusieurs études suggèrent fortement la pertinence clinique de la détection de l’ADN tumorale circulante (ADNtc) dans l’AP, les données provenant d’études prospectives font défaut.

Par ailleurs, le concept de radiomique (sélection de biomarqueurs d’imagerie prédictive utilisant une extraction à haut débit de caractéristiques quantitatives avancées) semble pertinent. L’impact clinique de la radiomique dans la stadification, le diagnostic, l’évaluation de la réponse des cancers a été rapporté, mais peu de données sont disponibles pour l’AP.

Jusqu'à présent, l'intérêt clinique de l'analyse combinée de l'ADNtc et de la radiomique n'a jamais été rapporté pour l’AP. Un modèle d'apprentissage automatique pourrait être créé pour prédire le pronostic de manière personnalisée.

L’objectif de notre travail est d’évaluer l’intérêt pronostique de la détection de l’ADNtc, seule ou combinée aux données de radiomique, chez les patients traités pour un AP localisé résécable. Les échantillons sanguins et de données radiologiques collectés dans l’étude PANACHE01-PRODIGE48 seront utilisés (Étude financée au PHRC-K 2014, promotion CHU de Rouen).

 

SamuelSamuel AMINTAS

Université Bordeaux – Inserm U1035

Bâtiment TP Zone Sud

146 Rue Leo Saignat, 4eme étage

33000 Bordeaux, France

 

« Utilisation de la plateforme SHERLOCK CRISPR/Cas pour augmenter la sensibilité de détection des acides nucléiques KRAS mutants pour la biopsie liquide du cancer du pancréas »

La stratégie diagnostique actuelle du cancer du pancréas se base sur un scanner associé à une biopsie tissulaire pancréatique. La mise en évidence de cellules tumorales sur la biopsie est essentielle car elle seule permet d’initier la mise en place des traitements pour le malade. Cependant, cette stratégie présente un taux d’échec non négligeable associé à un risque de pancréatites. Il apparaît donc nécessaire de développer de nouveaux outils moins invasifs facilitant le diagnostic des adénocarcinomes pancréatiques.

Plus de 92% des adénocarcinomes canalaires du pancréas présentent une mutation du gène KRAS qui peut être recherchée dans les biopsies de tissu pancréatique pour faciliter le diagnostic. Cependant, cette approche présente les risques associés à la biopsie tissulaire et reste inadaptée pour le suivi des malades.

La biopsie « liquide » est une approche non invasive qui consiste à rechercher des éléments tumoraux circulants dans les fluides biologiques. Elle peut par exemple permettre de détecter une mutation KRAS dans le sang du patient. Cependant, jusqu’à présent, malgré l’utilisation de technologies très sensibles, la détection des mutations KRAS dans le sang demeure difficile du fait notamment des quantités limitées de matériel tumoral circulant disponibles. Ce projet propose d’utiliser un outil innovant et très sensible pour détecter le matériel génétique muté circulant relargué par les tumeurs primaires et leurs métastases.

La technologie CRISPR-Cas est un outil génétique qui permet de diriger spécifiquement des enzymes de modification sur des séquences cibles d’acides nucléiques. Parmi ces différentes enzymes, la Cas13a possède une activité de clivage de l’ARN, dont la spécificité est obtenue grâce à un ARN guide complémentaire. De façon très intéressante, après avoir reconnu la séquence ARN cible la Cas13a peut cliver de façon non spécifique des séquences ARN présentes à proximité. C’est cette propriété qui est utilisée par la plateforme SHERLOCK (Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter unLOCKing) qui couple le clivage spécifique et guidé d’une cible, à un clivage non spécifique d’ARN porteurs d’une sonde fluorescente, libérée après clivage. Ce couplage permet donc d’amplifier fortement la détection d’une molécule d’acide nucléique spécifique et rare par la libération associée de centaines de sondes fluorescentes.

Adapté au cancer de pancréas, SHERLOCK pourrait permettre d’identifier la présence d’acides nucléiques KRAS mutés minoritaires. Nous souhaitons tester cette approche innovante pour la détection d’acides nucléiques rares circulant librement ou au sein des vésicules extracellulaires du sang de patients. Ce projet testera la faisabilité d’une telle approche sur du matériel tumoral expérimental. Si nous faisons cette preuve de concept, nous pouvons espérer améliorer grandement les stratégies diagnostiques et de suivi des cancers pancréatiques.

 

 

 

NicolasNicolas STOUP

Laboratoire CANTHER/UMR9020 CNRS-1277 Inserm

Bâtiment Cancer

1, place de Verdun

59045 Lille cedex, France

« Résolution structurale 3D et ciblage thérapeutique du complexe oncogénique MUC4-ERbB2 dans le cancer du pancréas »

Le cancer du pancréas est un cancer mortel pour lequel il n’existe ni diagnostic ni plan de prévention. L’annonce de ce cancer reste toujours synonyme de mort pour le patient. Son incidence est égale à sa mortalité. Le traitement, lorsqu’il est possible (10 à 15% des cas) implique une chirurgie lourde et complexe. Pour le reste des patients (85-90%), diagnostiqués à un stade tardif et métastasé, ne restent plus que des traitements chimiothérapeutiques palliatifs. Ces traitements (gemcitabine, FOLFIRINOX) restent peu efficaces et souvent toxiques. Les mécanismes moléculaires associés à la progression et la résistance de ce cancer sont encore très mal connus, or seule leur compréhension pourra permettre de freiner la progression du cancer. Dans ce travail inter-disciplinaire (biologistes, chimistes), nous voulons développer des petites molécules thérapeutiques afin de ralentir la progression du cancer. Ralentir la progression tumorale le plus tôt possible est un point important dans le cancer, notamment le cancer du pancréas, car cela donnera du temps aux cliniciens pour proposer une thérapeutique alternative plus efficace car administrée plus tôt. Au laboratoire, nous travaillons sur un marqueur précoce du cancer du pancréas, l’oncomucine MUC4 qui forme un complexe oncogénique avec ErbB2. Le but de ce travail de thèse est de résoudre la structure spatiale de ce complexe par des approches structurales innovantes (carbene-footprinting) afin ensuite de concevoir des petites molécules inhibitrices. Les retombées en cancérologie seront de proposer de nouvelles drogues anti-cancéreuses (i) dans le cancer du pancréas pour lequel les thérapies ciblées visant ErbB2 sont inefficaces et (ii) proposer une alternative efficace pour traiter les cancers caractérisés par la surexpression du complexe MUC4-ErbB2. La découverte de ces nouvelles drogues devrait aussi aider à diminuer les coûts, augmenter la survie et apporter une meilleure qualité de vie pour les patients.

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