RESULTATS APPEL A PROJETS JUNIOR 2018
Deux projets ont été sélectionnés. Nous félicitons les lauréats:
Pia GAMRADT (Rôle des interactions paracrines immunes et de la rigidité tissulaire dans la progression du cancer pancréatique)
Jérémy NIGRI (Impact des vésicules extracellulaires produites lors de la réponse stromale au Folfirinox dans l'émergence de clones tumoraux résistants, dans le cancer du pancréas).
Pia GAMRADT - Rôle des interactions paracrines immunes et de la rigidité tissulaire dans la progression du cancer pancréatique.
Centre de recherche en cancérologie (CRCL) INSERM 1052 Cheney D 28, rue Laennec 69008 Lyon
L’adénocarcinome pancréatique (ACP) est un cancer caractérisé par une progression rapide qui affecte la fonction exocrine du pancréas. Il est associé avec une réaction stromale abondante qui peut compter jusqu’à 90% du volume tumoral. Les recherches récentes ont montré le rôle clef du stroma dans l’immunosuppression et dans la progression tumorale. Nous pensons que la rigidité tissulaire générée pendant l’initiation et la progression tumorale joue un rôle essentiel dans la modulation de l’activité immune anti-tumorale. Toutefois la contribution exacte des propriétés mécaniques du microenvironnement stromale dans l’invalidation de la réponse immune anti-tumorale reste peu exploré dans beaucoup d’études concernant les cancers solides. Notre projet vise à comprendre l’impact des modifications structurelles et fonctionnelles du stroma tumoral sur la modulation de la réponse immune dans l’ACP.
Nos résultats préliminaires montrent que la famille des ligands Activines joue un rôle important dans la modulation de la progression tumorale en modifiant la structure du compartiment stromale agissant en conséquence sur la réponse immune anti-tumorale. Il apparaît donc impératif d’étudier ces modifications structurelles et fonctionnelles qui impactent à la fois le compartiment stromal, la tumeur et les cellules immunitaires. En combinant les approches méthodologiques in vitro et in vivo ainsi que l’analyse par les techniques de cytométrie en flux, la microscopie à force atomique et confocale nous allons développer 3 axes de recherche visant à étudier: i) les pièges de la surveillance immunitaire au début des lésions tumorales en caractérisant le compartiment immunitaire au; ii) les interactions fonctionnelles entre les fibroblastes associés au cancer (FAC) et les cellules immunitaires présentes dans le stroma tumoral iii) l'impact des FAC sur l'atténuation de la réponse des lymphocytes T CD8+ conduisant à une immunosuppression.
Jérémy Nigri : Impact des vésicules extracellulaires produites lors de la réponse stromale au Folfirinox dans l’émergence de clones tumoraux résistants, dans le cancer du pancréas.
INSERM 163 avenue de Luminy, Campus Scientifique de Luminy, 13288 Marseille cedex 09.
Le cancer du pancréas est projeté pour devenir le deuxième cancer le plus meurtrier en 2030, avec une survie à 5 ans après le diagnostic de seulement 7% des patients. Seulement 20% des patients ont accès à la chirurgie qui reste le traitement le plus efficace aujourd’hui. La majorité des patients reçoivent alors une chimiothérapie « palliative » aux fort effets secondaires et d’une efficacité hétérogène. Celle-ci pouvant s’expliquer par la composition si caractéristique de cette tumeur. En effet, la tumeur pancréatique est composée à 80% de cellules stromales (non tumorales) parmi lesquelles les cellules tumorales se trouvent disséminées.
Depuis quelques années, il a été montré qu’il existe une communication étroite entre les cellules stromales et tumorales. Ce véritable dialogue peut se faire de différentes manières et notamment via la production et la sécrétion de petites vésicules appelées vésicules extracellulaires (VEs). Bien que les études sur les VEs soient récentes, elles ont démontré leur rôle essentiel dans la communication intercellulaire et leur impact dans la tumorigenèse. Cependant, le rôle du stroma et des VEs stromales dans les processus de chimiorésistance des cellules cancéreuses reste peu exploré.
Dans mon étude, via l’utilisation d’un modèle cellulaire complexe, je montre que le compartiment stromal produit des VEs qui induisent la chimiorésistance des cellules tumorales pancréatiques en favorisant l’émergence de certains clones de cellules tumorales.
L’analyse du rôle des VEs a un énorme potentiel en santé publique comme en atteste le nombre croissant de brevet ou d’essais cliniques qui les utilisent. Les résultats obtenus dans mon projet permettront à terme de déceler les patients répondeurs ou résistants aux traitements, d’anticiper l’émergence de nouveaux clones résistants afin d’adapter la prise en charge des patients et de diminuer les processus de chimiorésistance en ciblant le dialogue stroma/cellules tumorales médié par les VEs.
