Claire VARGAS

Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse

Inserm U1037, Equipe 10

2 avenue Hubert CURIEN

CS 53717

31037 TOULOUSE cedex 1, France

« Conséquences du remodelage de la chromatine induite par l’ubiquitine ligase TRIP12 sur l’expression du génome et la chimiosensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques. »

Le cancer du pancréas est un des cancers les plus meurtriers. Il n’y a ni symptômes spécifiques, ni marqueurs précoces, ni traitements efficaces. Le diagnostic est donc tardif et le pronostic sombre, la survie des malades dépasse rarement 6 mois. Il est urgent et essentiel de mieux comprendre la mécanistique moléculaire de ce cancer incurable.

Notre équipe consacre ses recherches à la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l’initiation du cancer du pancréas. Nous avons découvert que la protéine TRIP12 (Thyroid Hormone Receptor Interacting Protein 12) ubiquitine et favorise la dégradation de PTF1a (Pancreas Transcription Factor 1a), facteur de transcription qui inhibe l’initiation du cancer du pancréas. TRIP12 est surexprimée à des stades avancés du cancer du pancréas mais à des taux variables selon le patient. Nos résultats montrent que TRIP12 joue un rôle important dans la division cellulaire et que la croissance des tumeurs pancréatiques ralentit si on enlève TRIP12.

Nous avons obtenu récemment des résultats très prometteurs qui montrent que TRIP12, en compactant l’ADN, joue un rôle dans l’organisation du génome au sein du noyau et dans la réponse aux chimiothérapies. L’objectif de ce projet de recherche est de mieux comprendre les mécanismes qui régissent la compaction du génome induite par TRIP12. Cette fonction totalement nouvelle de TRIP12 dans la compaction, pourrait potentiellement faire de cette ubiquitine ligase un marqueur prédictif de réponse aux chimiothérapies.

Julie AUWERCX

Université de Picardie Jules Verne – UFR Sciences

UR-UPJV 4667

33, Rue Saint-Leu

80039 AMIENS Cedex, France

« Mise au point d’un test d’activité kinase par FRET pour la recherche de modulateurs de TRPM7 comme outils thérapeutiques potentiels dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique. »

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) représente la majorité des cancers du pancréas (>80%). C’est un cancer de mauvais pronostic dont l’incidence progresse et qui deviendra, d’après les projections récentes, le second cancer le plus meurtrier d’ici 2030. Le taux de survie nette standardisée à 5 ans est de 11%. Ce faible taux de survie peut s’expliquer par un diagnostic tardif dû au développement silencieux de ce cancer. La mortalité associée à l’ACP est la conséquence de la formation de métastases et de la résistance des cellules cancéreuses vis-à-vis des traitements. Il est donc urgent de mieux comprendre comment se comportent les cellules cancéreuses et de proposer de nouveaux outils thérapeutiques pour les cibler.

Les travaux réalisés au sein de notre laboratoire montrent une surexpression de la protéine TRPM7 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 7) dans l’ACP. TRPM7 est une protéine insérée dans la membrane plasmique de la cellule et qui possède une double fonction de canal ionique et de protéine kinase. En tant que canal ionique, TRPM7 permet l’entrée des ions magnésium et il est indispensable à la survie cellulaire. Le rôle physiologique du domaine kinase reste quant à lui peu connu. Nos premiers résultats expérimentaux suggèrent que le domaine kinase joue un rôle dans les propriétés de migration et d’invasion des cellules cancéreuses pancréatiques. Le but de ce projet est 1) de mettre en place un test d’activité du domaine kinase de TRPM7 et 2) d’utiliser ce test pour cribler des molécules sélectionnées au sein d’une chimiothèque pour leur capacité à interagir avec le domaine kinase de TRPM7. Ce projet permettra d’identifier des molécules ciblant le domaine kinase de TRPM7, d’étudier de manière plus spécifique le rôle de cette kinase dans les propriétés des cellules cancéreuses pancréatiques et d’enrichir l’arsenal thérapeutique contre l’ACP en proposant de nouveaux outils.