Le stroma représente 80 à 90% de la tumeur pancréatique et joue un rôle fondamental dans les interactions avec les cellules épithéliales malignes induisant la survie et la résistance thérapeutique. La composition du micro-environnement est dense et rend difficile la pénétration des drogues. La désorganisation de ces tissus denses desmoplastiques ou l’inhibition des voies de signalisation permettant les interactions entre cellules tumorales et stromales pourraient induire un effet anti-tumoral plus important que les drogues cytotoxiques classiques.

La voie de signalisation Hedgehog est fortement impliquée dans la progression des tumeurs du pancréas. C’est un médiateur du dialogue entre les cellules tumorales et stromales. En pré-clinique chez des souris génétiquement modifiées, l’association de la gemcitabine à l’inhibiteur de Hedgehog Saridegib (PI-926), augmente la concentration de la drogue au niveau de la tumeur et induit une augmentation de la survie des souris. Cependant, les études de phase I et II n’ont pas confirmé ces effets encourageants. Les raisons de cette discordance ne sont pas claires et pourraient venir des modèles pré-cliniques utilisés et de la complexité du compartiment stromal.

Comme mentionné ci-dessus, différents récepteurs à tyrosine kinase sont exprimés au niveau tumoral et stromal et sont impliqués dans la prolifération, la migration, l’angiogénèse ou la pression des fluides interstitiels. Parmi eux, le VEGFR (vascular-derived growth factor receptor), PDGFR (platelet-derived growth factor) et le FGFR (fibroblast growth factor receptor) ont été proposés comme cibles intéressantes dans le cancer du pancréas. En pré-clinique, des résultats in vitro et in vivo encourageants ont été obtenus avec un inhibiteur multi-tyrosine kinase (dovitinib, TKI-258). Les études cliniques sont en cours.

La perturbation de la matrice extracellulaire composant le stroma a été envisagée comme cible en utilisant des hyaluronidases. L’hypothèse repose sur la dégradation de l’acide hyaluronique, composant de cette matrice, par des enzymes pour ainsi perturber la barrière physique du stroma et augmenter la pénétration des drogues . Chez la souris, l’injection de PEGPH20 (une version recombinante de hyaluronidase conjuguée au polyéthylène glycol) a montré une normalisation des micro vaisseaux, une augmentation de la pénétration des drogues et un effet anti-tumoral. Des études cliniques en association avec la gemcitabine, le nab-paclitaxel ou le FOLFIRINOX sont en cours pour déterminer la tolérance et l’activité (NCT01959139).